東京薬科大と東大、リソソームから薬物を取り出す輸送体を発見

発表日:2022年05月23日

世界初、リソソームから薬物を取り出す輸送体を発見

〜新規創薬モダリティ開発への応用に期待〜

【ポイント】

機能未知リソソーム膜タンパク質 SLC46A3が、リソソーム内の有機アニオン化合物や抗体-薬物複合体（ADC）から産生される薬物を細胞質内へ排出することを世界で初めて同定しました。さらに本発見により、現在、乳がん治療薬として用いられるADC、トラスツズマブ エムタンシンの作用機序の一端が明らかになりました。本知見は、新規ADC開発やエンドサイトーシスを介した様々な創薬モダリティの薬物送達への応用に役立つことが期待されます。

【概要】

近年、抗体-薬物複合体（Antibody Drug Conjugate:ADC）（注1）や中分子医薬品（分子量:500-5,000）が創薬モダリティ（注2）として注目を浴びています。これら医薬品は、従来型の低分子医薬品とは異なり、生体膜透過性が低いため、抗体や特殊なキャリアーを利用して標的細胞へ送達させ、エンドサイトーシス（注3）機構により細胞内へ取り込ませる必要があります。取り込まれた医薬品は、細胞内で処理され、最終的にリソソーム（注4）に到達しますが、やはりここにも生体膜（リソソーム膜）が存在し、遊離した薬物や中分子医薬品がその膜を容易に通過できないため、これら医薬品が十分な薬効を発揮するためにはリソソームから薬物を効率的に取り出すことが重要となります。しかし、これまでリソソームでの「医薬品の出口」に関する知見はほとんどありませんでした。

今回、東京薬科大学 薬学部 薬物動態制御学教室の井上勝央教授、東京大学 医学部の高田龍平講師（東京大学医学部附属病院 薬剤部長）らの研究グループは、機能不明であったリソソーム膜タンパク質 SLC46A3がリソソーム内のステロイド抱合体や胆汁酸などの有機アニオン化合物を細胞質内へ輸送するトランスポーター（注5）であることを世界で初めて明らかにしました（図1）。SLC46A3は、有機アニオン化合物に限らず、現在、乳がん治療に使用されるADCであるトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）の活性代謝物（Lys-SMCCDM1、分子量:1,103.7、図1下）に対する輸送活性も有することが示されました（図2）。さらに、SLC46A3の機能を阻害する医薬品を同定し、それら医薬品との共存下において、乳がん細胞株に対するT-DM1の殺細胞効果が減弱することも見出しました（図3）。

本研究成果は、リソソーム内から多様な化合物を取り出すための分子機構の存在を明らかにするとともに、その取り出しの可否にSLC46A3による認識性が関与する可能性を示しています。今後、SLC46A3により認識される化合物の構造を解析することにより、容易にリソソームから脱出できる医薬品の開発が可能となり、より有効な新規創薬モダリティの開発に役立つと期待されます。

本研究は、日本学術振興会 科学研究費助成事業などの支援により実施されたものであり、5月20日（イギリス現地時間）、学術誌「PNAS Nexus」オンライン版で公開されました。

※以下は添付リリースを参照

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添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach/632778/01_202205231102.pdf