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新型コロナの抗体検査は玉石混交、求められる性能評価

新型コロナウイルスの抗体検査キット=ロイター
日経バイオテク

新型コロナウイルスに対して、免疫があるかどうかを調べる抗体検査に注目が集まっている。抗体検査とは、細菌やウイルスなどに対して反応し感染初期に出現するIgM抗体や、その後に出現するIgG抗体などが、血液や体液中にあるかを調べる検査だ。血清などを検体に使うことから、海外では血清検査とも呼ばれる。

「抗体検査」とは一体何か?

新型コロナウイルス感染症に対しては、鼻の奥やのどから採取した鼻咽頭拭い液や咽頭拭い液の中に、新型コロナウイルスのゲノム(RNA)があるかどうか調べる「PCR検査」が行われている。また、鼻咽頭拭い液や咽頭拭い液の中に、新型コロナウイルスのたんぱく質があるかどうかを調べる「抗原検査」も行われ始めた。

これらはいずれも、「新型コロナウイルスの存在そのもの」の有無を調べるための検査であり、検査結果からは「現在ウイルスに感染しているかどうか」が明らかになる(ただし、検出限界はある)。

PCR検査、抗原検査、抗体検査の位置づけのイメージ

それに対して「抗体検査」は、対象者の血液や血漿(けっしょう)、血清の中に、新型コロナウイルスに対する抗体の有無を調べるための検査だ。抗体とは、ウイルスや細菌、がん細胞などの異物に対して免疫が応答し、体内で作り出されるたんぱく質のことで、ウイルスや細菌、がん細胞に結合する特徴を持つ。

抗体にはいくつかタイプがあるが、一般的に抗体検査では、ウイルスや細菌の感染初期に増えてきて、回復後に減っていくIgM抗体と、IgM抗体に若干遅れて増えてきて、比較的長期にわたって免疫に記憶されるIgG抗体を測定・検出する。

抗体検査の原理の大まかなイメージ(検査ごとに詳細は異なる) 抗体検査の試薬やカセットには、検査対象のIgG抗体やIgM抗体を検出するため、検出用の抗原(ウイルスたんぱく質)と検出用の抗体(IgG抗体やIgM抗体を認識する抗体)が使われている。抗体検査ごとに、こうした抗原や抗体は異なるため、性能に影響する。また、使われている検出用の抗原が季節性のコロナウイルスのたんぱく質に似ていれば、抗体検査で検出される抗体が季節性コロナウイルスに感染した結果の抗体なのか、それとも新型コロナウイルスに感染した結果の抗体なのかの区別が難しいといった問題もある

つまり、ウイルスや細菌の存在そのものではなく、それらに応答した結果として生じる、抗体の存在の有無を調べる検査だ。抗体検査は、(感染初期に増加する抗体を調べて)原因の病原体を検出することが難しい感染症の診断に使ったり、麻疹(はしか)や風疹のワクチンを打つべきかどうか判断したりするのに使われている。

IgM・IgG抗体はいつ増え始め、いつ減るのか?

もっとも、ウイルスや細菌に応答して作り出されるIgM抗体やIgG抗体の挙動は、病原体ごとに様々。新型コロナウイルスに対しては、まだ十分な研究成果が蓄積されているわけではない。

ただ、発症した感染者においては、「血中のIgM抗体は発症数日後から増え始めて発症2週間後ぐらいに減少するのではないか」「IgG抗体はIgM抗体の直後から増え始めて発症20日後ぐらいにはほとんどの感染者で一定以上になるのではないか」という見方が専門家の間で広がっている。ただし、一部の研究者からは「新型コロナウイルスでは、IgM抗体が産生されにくい可能性がある」との指摘が出ており、今後、知見が更新される可能性もある。

新型コロナウイルス感染症は、症状の出ない無症候性の感染者が多いと考えられており、さらに(日本では特に)あらゆる疑い患者にPCR検査を行えていないという実情がある。そのため、抗体検査による抗体の有無から、これまでに新型コロナウイルスに感染したことがあるかどうか(感染歴)を調べ、感染率(抗体保有率)の実態を把握できるのではないかと期待されている。

実際、海外では、米国ニューヨーク州やフィンランド、ドイツ、スペインなどから抗体検査の報告が次々公表されている。国内でもこれまでに、いくつかの抗体検査の研究が実施されている。

神戸市立医療センター中央市民病院は5月2日、3月末から4月上旬にかけて同病院の一般外来(救急部と発熱外来は除く)を受診し、採血をした患者1000人の残った血清を用いて、抗体検査を実施。その結果、33人(3.3%)でIgG抗体が陽性となり、年齢や性別で調整した後の神戸市の陽性率は2.7%に上ると考えられると発表した。

また、大阪市立大学は5月1日、新型コロナウイルス感染症以外で同大の附属病院の外来を4月のある2日間に受診した患者のうち、無作為に選び出した312人の残った血清を用いて、抗体検査を実施。その結果、3人でIgG抗体が陽性になり、大阪市内の抗体保有率は1%程度と考えられると発表した。

「抗体検査の性能はバラバラ」

しかし、「世界中で実施されている抗体検査の中には性能が不明なものもあり玉石混交だ。検査結果をうのみにするのは危険」と多くの専門家は指摘する。国内では、グローバル大手の診断薬企業からスタートアップまで、多くの企業が抗体検査の開発、販売に参入している。

ただ、どのタイプの抗体を検出するか(抗体のタイプ)、ウイルスのどのたんぱく質(抗原)に対する抗体を検出するかといった技術はものによって異なる。検体に使う血液の取り方も、通常の採血を推奨しているものから、自分で刺して採取する微量採血でも可能としているものまで様々だ。

抗体検査の基本的な性能の評価指標には、PCR検査で確定診断され、感染したことが明確な人(患者)の発症後の血液を用いて「陽性」だと判定できるかどうかを評価する「感度」と、新型コロナウイルスが流行する前など感染していないことが明確な人の血液を用いて「陰性」だと判定できるかどうかを評価する「特異度」がある。

しかし、国内で販売されている抗体検査の中には、「一定数の検体を用いて評価した感度や特異度のデータが明らかではなく、性能が怪しいものも少なくない」(業界関係者)。

米国の抗体検査に「信用できないものも」

米スタンフォード大学の研究者らは4月、米カリフォルニア州サンタクララ郡の住民3330人超を対象として抗体検査を実施し、50人が陽性となり、年齢や性別で調整した後の同郡の陽性率は2.81%に上ると考えられると、査読前の論文を公開するmedRxiv(メドアーカイブ)で発表した。しかし、研究に使われた抗体検査(キット)は、米国でも承認も緊急使用許可(EUA)も受けていない、性能もよく分からないもので、「ある程度知識のある人は、この結果を信用していない」(業界関係者)。

前述した国内の抗体検査では、神戸市立医療センター中央市民病院はクラボウが提携先の中国企業(非開示)が開発した「新型コロナウイルス(SARS-CoV-2)抗体検査試薬キット」を、大阪市立大は米Mokobio Biotechnologyと共同開発した「SARS-CoV-2 IgM & IgG Quantum Dot Immunoassay」を使用していることが明らかになっている。

後者のキットは、ウイルスのスパイクたんぱく質やヌクレオカプシドたんぱく質の一部を抗原とし、その抗原に対するIgM抗体やIgG抗体を検出する抗体検査だ。大阪市立大は、PCR検査で新型コロナウイルス感染症と診断された患者(陽性)の血清と過去の健常者50人(陰性)の血清を用いて抗体検査の性能が高い精度(感度と特異度)だと評価した上で抗体検査を実施していた。

ただ、前者のキットについては、少なくともプレスリリースには、抗体検査の性能については触れられていなかった(中国で1000人以上で感度、特異度を評価した結果はクラボウの製品カタログに示されている)。

国内では、日本感染症学会が4月23日、「抗新型コロナウイルス抗体の検出を原理とする検査キット4種の性能に関する予備的検討」を発表。調べた検体数が10と限られるものの、非公表の4社の抗体検査キットの性能を比較・評価した結果、「性能はキット間の差が大きい可能性がある」と指摘している。

ちなみに、厚労省の委託を受け、日本赤十字社が東京と東北の献血者のうち、研究の同意が得られた被験者1000人を対象に、献血の検査に回した残りの血液を用いて、抗体検査の評価を実施している。ただし、どこの抗体検査を評価しているのかや研究のデザインなどは公表されていない(厚生労働省が5月15日に結果を公表した)。

日本で承認された抗体検査はまだない

米国では既に、性能に基づく抗体検査の選別が始まっている。米食品医薬品局(FDA)は3月16日に声明を発表。公衆衛生上の緊急事態だとして、通常の審査を経ていない、未承認の検査キットであっても、研究機関や民間企業が自ら性能を検証し、信頼性があると申し立てれば、臨床検査会社や検査室で使用することを認めた。ただし、臨床検査室改善(CLIA)法に基づく認定を受けた高度かつ複雑な臨床検査を行えるところだけだった。

しかし、「悪意ある業者による詐欺的な抗体検査キットが出回っていた」などとして、FDAは5月4日、抗体検査を対象として規制を厳格化する方針を発表。研究機関や民間企業に、正式な緊急使用許可(EUA)を取得するよう求めるなど、性能が保証された抗体検査だけを使えるようにする姿勢を明確化した。5月7日までに、12品目の抗体検査がFDAからEUAを取っている。そのうち、米アボット、米オーソ・クリニカル・ダイアグノスティックス、スイスのロシュの抗体検査は日本でも研究用試薬として販売中もしくは販売予定だ。

一方国内では5月14日時点で、厚生労働省から体外診断薬として承認を得た抗体検査はない。つまり、国内で使われている抗体検査は、いずれも研究用試薬として販売中か、現在開発中のものであり、「新型コロナウイルスに対する抗体が検出できる」とお墨付きを得たものはない。一部の医療機関では、希望者に数万円で、抗体検査を提供したりしているが、いずれも医師の判断で、性能が定かではない研究用試薬を使った自由診療だ(保険診療ではない)。

国内でも現在、ロシュの診断薬事業部門の日本法人、ロシュ・ダイアグノスティックス(東京・港)やシスメックスなどがデータを蓄積した上で、体外診断薬として承認申請する意向を示しており、今後、玉石混交の状態から、性能が確認された抗体検査の選別が進むと考えられる。「現在、東京都、沖縄県など、多くの自治体が抗体検査で地域の感染率を調べようとしているが、その前提として、性能が認められた抗体検査を使うことが重要だ」と専門家は指摘している。

「抗体検査で陽性」と「意味のある免疫ができた」は別

もっとも、これらの抗体検査で陽性となり、「これまでに新型コロナウイルスに感染したことがある」と分かっても、それが意味のある免疫なのかどうかは別だ。現在のところ、新型コロナウイルスに一度感染し、回復した患者で産生される抗体によって、再感染が防げるかどうかなどは分かっていない。研究者が行った基礎実験からは、回復した患者の血漿には、新型コロナウイルスに対する中和抗体(ウイルスの毒性や感染力を弱めたり消失させたりする抗体)ができていると推察されている。

ただ、現在開発、販売されているさまざまな抗体検査によって、そうした中和抗体の有無が判定できるかどうかは分からない。抗体検査については、(1)まず玉石混交の状態から脱し、(2)その後研究を積み重ね感染によって意味のある免疫が付くことが明らかになった上で、(3)さらに意味のある免疫を評価できる抗体検査を開発する――と、段階を踏んで研究開発を進めていくことが求められている。

(日経バイオテク 久保田文)

[日経バイオテクオンライン 2020年5月15日掲載]

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