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東大と東北大、最後に残されたβアドレナリン受容体の立体構造を解明

発表日:2021年07月27日

最後に残されたβアドレナリン受容体の立体構造を解明

~副作用の少ないβアドレナリン受容体標的薬の創製に貢献へ~

1.発表者:

名切 千彩恵(研究当時:東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 修士課程 2年)

小林 和弘(東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 博士課程 2年)

富田 篤弘(東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 博士課程 3年)

加藤 雅彦(東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 修士課程 1年)

西澤 知宏(研究当時:東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 准教授)

井上 飛鳥(東北大学大学院薬学研究科 分子細胞生化学分野 准教授)

志甫谷 渉(東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 助教)

濡木 理(東京大学大学院理学系研究科生物科学専攻 教授)

2.発表のポイント:

◆重要な薬の標的分子である3種類のβアドレナリン受容体(注1)のうち、構造が未解明だったβ3受容体と過活動膀胱治療薬ミラべグロンとの複合体の立体構造を明らかにしました。

◆β3受容体の薬剤結合ポケットはほかのβアドレナリン受容体よりも狭く、ミラべグロンは狭いポケットにはまり込むことでβ3受容体選択的に結合できることがわかました。

◆本研究によって全てのβアドレナリン受容体の立体構造が可視化されたことにより、副作用の少ないβアドレナリン受容体標的薬の開発が加速すると考えらえます。

3.発表概要:

アドレナリンは、Gタンパク質共役受容体(GPCR)(注2)であるβアドレナリン受容体を活性化することで交感神経を刺激して、心拍数や血圧を上昇させます。βアドレナリン受容体にはβ1-3の3種類が存在しており、β1やβ2を標的とした薬剤は心臓病や喘息の代表的な薬になっています。一方、β3受容体は、脂肪細胞に多く発現しており熱産生や脂肪分解を担っています。β3受容体の遺伝子の多型は基礎代謝を下げ太りやすくなるため、倹約遺伝子(注3)として知られています。また、β3受容体は膀胱の平滑筋弛緩に関与しており、β3受容体選択的刺激薬であるミラベグロン(製品名ベニダス)が過活動膀胱(注4)の治療薬になっています。β1-3受容体は異なる生理作用を示すため、薬剤の各受容体への選択性が副作用の低減に重要です。これまでβ1やβ2受容体の研究は進んでおり、原子レベルの構造もたくさん解明されて、薬の作用機序がわかっていました。しかし、β3受容体の立体構造だけは未解明であり、β受容体刺激薬の選択性への理解は限られたものでした。

今回、東京大学大学院理学系研究科の濡木教授らのグループは、東北大学大学院薬学研究科の井上飛鳥准教授と共同研究のもと、クライオ電子顕微鏡(注5)を用いた単粒子解析によって過活動膀胱治療薬ミラべグロンが結合したβ3受容体の立体構造を決定しました。構造中では、ミラベグロンは細長い形をしており、β3受容体の薬剤結合ポケットの中に垂直に収まっており、ミラべグロンとβ3受容体の相互作用の詳細を可視化しました。β3受容体の薬剤結合ポケットの入口はβ1やβ2受容体と比べて狭く、ポケット全体が直線的な形であることがわかりました。こうしたポケットの形の違いが、ミラべグロンのβ3受容体選択性に重要であることを明らかにしました。全てのβアドレナリン受容体の立体構造が明らかになったことで、各受容体への選択性をより高めた、副作用の少ないβアドレナリン受容体標的薬の創製が期待されます。

本研究成果は、日本時間2021年7月27日に米国科学雑誌「Molecular Cell」に掲載予定です。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach/615123/01_202107211511.pdf

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