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東北大など、P5が十分に機能を発揮するには二量体構造が重要であることを解明

発表日:2021年04月21日

細胞のタンパク質品質管理機構に関する新たな知見

~ジスルフィド結合の形成・開裂に関わる酵素の新たな二量体形成モチーフの発見と機能制御機構の解明~

【発表のポイント】

●X線結晶構造解析(注1)およびX線小角散乱(SAXS)(注2)を組み合わせることで、ジスルフィド結合の形成・開裂に関わる酵素P5の、動きに富む二量体構造を決定した。

●P5の二量体形成モチーフは、これまで見つかっているロイシンジッパーなどのモチーフと似ているものの、相互作用様式は根本的に異なることを明らかにした。

●P5の二量体構造が、小胞体ストレスセンサーの構造機能制御に重要であることを明らかにした。

●P5のタンパク質凝集抑制機能はカルシウムによって制御されることを明らかにした。

●P5の二量体モチーフの欠損は小胞体ストレスを惹起するため、P5が関わる疾病の原因解明につながると期待される。

【概要】

細胞内の小胞体(注3)には、新しく作られたタンパク質に、構造を安定化するためにジスルフィド結合を導入する仕組みがあります。これを担っているのがPDIファミリー酵素(注4)です。PDIファミリー酵素の一つであるP5は、癌などの疾患や小胞体ストレス応答(注5)、血液凝固といった様々な生理機能と関わることが報告されていましたが、全体構造が不明なため、詳しいメカニズムは十分に理解されていませんでした。

東北大学 学際科学フロンティア研究所の奥村正樹助教、金村進吾研究員(現 関西学院大学 理工学部 助教)、松崎元紀研究員(現 徳島大学 先端酵素学研究所 助教)、東北大学多元物質科学研究所の稲葉謙次教授(生命科学研究科、大学院理学研究科化学専攻 兼任)、徳島大学 先端酵素学研究所の齋尾智英教授、韓国基礎科学支援研究院の李映昊教授、自然科学研究機構 分子科学研究所の秋山修志教授らの研究グループは、X線結晶構造解析およびX線小角散乱(SAXS)を組み合わせることによりP5がユニークな構造モチーフを介して二量体構造をとることを発見しました。

構造情報から二量体を形成できない変異型P5を作製したところ、P5自体の立体構造が不安定化し小胞体ストレスセンサーの制御能が低下しました。加えて、カルシウムによるP5のタンパク質凝集抑制機能(分子シャペロン(注6)活性)の制御が低下することも明らかとなりました。これらの結果から、P5が十分に機能を発揮するには二量体構造が重要であることが解明され、本成果は医学的にも重要な知見をもたらします。

本研究成果は、2021年4月14日16時(米国時間)に「Structure」誌のオンライン速報版で公開されました。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach/609098/01_202104211521.pdf

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