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東大、骨を壊す「破骨細胞」がつくられる仕組みを1細胞解像度で解明

2020/12/8 1:01
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発表日:2020年12月08日

骨を壊す「破骨細胞」がつくられる仕組みを1細胞解像度で解明

~骨粗鬆症やリウマチなど骨破壊性疾患の新たな治療法開発に期待~

1.発表者:

塚崎 雅之(東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学講座 特任助教)

高柳 広(東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学講座 教授)

2.発表のポイント:

◆破骨細胞(注1)は、古い骨を吸収することで骨の新陳代謝を担う重要な細胞ですが、その過剰な活性化は骨粗鬆症や関節リウマチ、歯周病、がん骨転移など、様々な疾患に伴う骨破壊の原因となります。今回我々は世界で初めて、破骨細胞が形成される仕組みを1細胞レベルで解き明かすことに成功しました。

◆破骨細胞の形成過程をシングルセル解析(注2)によって調べることで、ひとつひとつの細胞の全遺伝子発現情報を取得し、機械学習アルゴリズム(注3)により破骨細胞の分化経路と、それに伴う生物学的イベント及び分子プロファイルの挙動を予測しました。本予測が正しいことを、複数の遺伝子改変マウスを作成することにより証明しました。

◆本研究により、破骨細胞がつくられる仕組みの詳細がこれまでにない解像度で明らかになり、破骨細胞を抑制する薬剤を開発する上で重要となる新たな分子標的が同定されました。本成果は、破骨細胞が関与する様々な疾患の原因解明に資するのみならず、骨の破壊を防ぎ修復を促す新しい治療法の確立につながると期待されます。

3.発表概要:

骨は私たちの身体を支え、運動を可能にするだけでなく、カルシウムなどミネラルの貯蔵庫としての役割、血液細胞を育てる造血器官としての役割など、多彩な機能を宿しており、脊椎動物の高度な生命制御システムを特徴付ける臓器です。骨の恒常性は、破骨細胞による骨の破壊と骨芽細胞(注4)による骨の形成の厳密なバランスにより維持されており、破骨細胞が古くなった骨を壊すことで常に新陳代謝を繰り返しています。生まれつき破骨細胞を欠損した人や、破骨細胞が正常に働かない人は、重篤な「大理石骨病」を発症し、古い骨が蓄積することで骨が脆くなり、その生命予後は極めて悪いことが知られています。破骨細胞は健康な骨を保つためになくてはならない重要な細胞ですが、一方で、破骨細胞が過剰に活性化してしまうと、骨粗鬆症、関節リウマチ、歯周病、がん骨転移といった様々な疾患に伴う病的骨破壊の原因になります。破骨細胞が関与する様々な疾患の病態を理解し、新しい治療法の開発を目指す上で、破骨細胞がつくられる仕組みの全容解明が喫緊の課題となりますが、その詳細なメカニズムに関しては未だ不明な点が多く残されていました。

東京大学大学院医学系研究科 病因・病理学専攻 免疫学分野の塚崎雅之 特任助教と高柳 広教授らの研究グループは、個々の細胞の遺伝子発現を網羅的に解析できる「シングルセル解析技術」を用いて破骨細胞の分化経路を詳細に解析し、コンピューターによる予測とマウス遺伝学による証明を組み合わせることで、破骨細胞がつくられる分子メカニズムの全容を1細胞レベルで明らかにしました。研究成果は、骨代謝システムの基本原理の理解を深めると同時に、骨破壊性疾患の原因解明や治療法開発につながることが期待されます。

本研究は、日本学術振興会 科学研究費補助金(15H05703,18H02919,19H03485,18K19438,19K18943,18J00744,18F18095)や、国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の革新的先端研究開発支援事業(AMED-CREST)「生体組織の適応・修復機構の時空間的解析による生命現象の理解と医療技術シーズの創出」研究開発領域における研究開発課題「組織修復型免疫細胞の解明とその制御による疾患治療の開発」(研究開発代表者:高柳 広)、免疫アレルギー疾患実用化研究事業「免疫疾患領域」病態解明研究(基礎的研究)における研究開発課題「関節リウマチの病原性間葉系細胞サブセットを標的とした骨破壊治療法の開発」(研究開発代表者:高柳 広)などの支援を受けて行われました。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach/601324/01_202012071501.pdf

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