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iCONM・東大・東京医科歯科大など、アルツハイマー型認知症の脳内アミロイドβ(Aβ)の凝集抑制を低用量で実証成功

発表日:2020年5月21日

「低用量抗体医薬によるアルツハイマー型認知症の治療を可能にするスマートナノマシン(R)の分子設計」

・特別に分子設計したスマートナノマシン(R)を用いて、抗体医薬を脳内に効率よく送達。

・アルツハイマー型認知症のモデルマウスにて、脳内アミロイドβの凝集抑制を低用量の薬物投与で実証。

・5月21日付 ACS Nano誌(Impact Factor=13.903)でウェブ公開の予定。

公益財団法人川崎市産業振興財団 ナノ医療イノベーションセンター(センター長:片岡一則、所在地:川崎市川崎区、略称:iCONM)は、東京大学大学院工学系研究科バイオエンジニアリング専攻および東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科・脳神経病態学(脳神経内科)分野との共同研究のもと、脳内に抗体医薬を効率良く送達するスマートナノマシン(R)(注1)の分子設計と合成を行い、アルツハイマー型認知症のモデルマウスにて脳内アミロイドβ(Aβ)の凝集抑制を低用量で実証することに成功致しました。本研究内容は、アメリカ化学会(ACS)が発行する学術誌ACS Nano(注2)に5月21日付でウェブ掲載される予定です。

アルツハイマー型認知症は、患者本人ばかりか家族の日常生活にまで影響し、時として社会問題ともなる神経疾患であるにもかかわらず、満足のいく治療手段が未だありません。脳内で産生されたAβの凝集が一因とされ、その抑制剤が多く開発されてはいるものの臨床試験では中々成果に繋がりません。ひとつの理由として、薬剤の血液脳関門透過性(注3)の低さがあげられており、治療に有効な薬剤投与量が高用量となることで生じる副作用への忍容性が課題となります。

ナノ医療イノベーションセンター(iCONM)では、文部科学省・科学技術振興機構(JST)によるCOI(Center of Innovation)プログラム(注4)の一環として、川崎拠点COINS(注5)において「体内病院」プロジェクトを進めております。このプロジェクトでは、数十ナノメートル径(注6)という極小のミセル表面に機能性分子を修飾させたスマートナノマシン(R)を用いることで、様々なナノDDS(薬物送達システム)の開発に成功してきています。その中のひとつに、ブドウ糖分子を末端に持つポリエチレングリコール(PEG)でミセル表面を修飾することで、血液脳関門(BBB)を突破して脳内に薬物を送達できるようデザインしたものがあります(BBB突破型スマートナノマシン(R))。そこで、このCOINSから創出した基盤技術を国立研究開発法人日本医療研究開発機構(AMED)の脳科学研究戦略推進プログラムにおける研究開発(注7)で応用し、Aβの凝集抑制作用が知られている3D6抗体断片(3D6-Fab)をシトラコニル化(注8)により内部に包含したBBB突破型スマートナノマシン(R)(45nm径)をデザインし(図1)、それを被験薬としたアルツハイマー型認知症治療の研究を行いました。アルツハイマー型認知症のモデルマウスにブドウ糖水溶液を腹腔内投与してBBBのブドウ糖分子透過性を高めたのち、被験薬を静脈内投与し脳内Aβ凝集抑制作用を評価しました。被験薬がBBBを透過し脳上皮細胞に確かに取り込まれたのち、3D6-Fabをリリースすることは、in vitro細胞実験およびin vivo共焦点レーザー顕微鏡などを用いた実験により事前に確認しました。in vivoにおける脳内Aβ凝集抑制効果は、被験動物から脳を取り出し、Aβの凝集体と遊離体をそれぞれ定量することで行いました。その結果、アルツハイマー型認知症モデルマウスを用いた3D6-FabによるAβ凝集抑制実験では、BBB通過型スマートナノマシン(R)の使用により既存の報告(IgG単体投与)の1/10の投与量で同等の効果が得られることがわかりました(図2)。また、脳内の3D6-Fab量は、スマートナノマシン(R)を用いることで42倍高まることも確認されています。また、アストロサイトが遊離型Aβを貪食し脳内から取り除く作用を3D6-Fabが活性化することもわかりました。この効果はミクログリア細胞においては認められませんでした。(注9)以上の知見を、考察としてまとめると以下の様になります。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach_file/0534324_01.pdf

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