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東大と分子科学研、アミド分子をかご型分子に閉じ込めてねじることで加水分解反応の促進に成功

発表日:2020年4月21日

分子を「ねじって」切断する

~タンパク質骨格をつくるアミド結合の新活性化手法を開拓~

1. 発表者

竹澤 浩気(東京大学大学院工学系研究科応用化学専攻 助教)

藤田 誠(東京大学大学院工学系研究科応用化学専攻 教授(東京大学 卓越教授/分子科学研究所 卓越教授 兼任))

2. 発表のポイント

◆アミド分子をかご型分子に閉じ込めてねじることで、加水分解反応の促進に成功。

◆分子の新しい活性化手法として分子変換技術や触媒の開発につながる成果。

◆新しい仕組みの人工酵素やプロドラッグの活性化手法として応用が期待される。

3. 発表概要

東京大学大学院工学系研究科応用化学専攻の竹澤浩気助教、藤田誠教授(東京大学卓越教授/分子科学研究所卓越教授兼任)らは、自己組織化の原理を利用して合成された中空のかご型分子にアミド分子(注1)を閉じ込めることで、アミド結合をねじって(歪ませて)反応を促進させることに成功しました。分子の反応性を高める方法として歪みを利用する方法が注目を集めていますが、これまでは煩雑な化学修飾によって分子に歪みを生み出すことが一般的でした。本手法では、化学修飾をせず、かご型分子に閉じ込めるだけで歪みを生み出すという、これまでにない簡便な方法でアミド結合を活性化する(切れやすくする)ことができました。

アミド結合は、生体内では、アミノ酸同士を連結させてタンパク質をつくりだす重要な結合で、似たようなアミド活性化の仕組みは、生体内において、一部のタンパク質の自己分解などで用いられています。本研究結果は、これらの生体内反応の機構に迫る成果であるといえます。また、本手法を一般化することで、新しい仕組みの人工酵素やプロドラッグ活性化手法としての応用が期待されます。

本研究成果は4月20日(英国夏時間)に英国科学誌「Nature Chemistry」のオンライン版で公開されます。

4. 発表内容

(1) 研究の背景と経緯

タンパク質などの生体分子や高分子材料に広く用いられるアミド化合物は、アミド結合周りに平面構造を有し、高い化学安定性を示します。この性質はアミド化合物の有用性の元となっていますが、アミド部位を選択的に反応させて別の分子種に変換することを困難にしています。一方で、アミド結合にねじれを生じさせると、その性質が一変し、加水分解(注2)を起こしやすくなるとされていました。これまで実際に、ねじれたアミド結合をもつモデル化合物が多段階の有機合成によって作られ、その高い反応性が明らかにされてきました。生体内でも、このようなねじれたアミド結合の高い反応性が利用されていると推定されています。一部のタンパク質は、自己分解やスプライシング(注3)において、自身の構造中に含まれる特定のアミド結合をねじることによって選択的に切断していると提唱されています。これらのタンパク質は、人工的に作られたモデル化合物とは異なり、非共有結合性相互作用(注4)を使ってアミドをねじっているとされています。この生体内でアミド結合をねじって活性化する手法に着目し、同様の非共有結合性相互作用に基づいたアミドの活性化を、本研究グループで長年開発・応用してきたかご型分子を用いて行うことを着想しました。すなわち、狭い内部空間を持つかご型分子に閉じ込めることで、アミドをねじれた構造に制限する手法です。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach_file/0533156_01.pdf

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