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東大、疼痛治療薬「リリカ(プレガバリン)」の連続合成に成功

2019/8/7 17:05
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発表日:2019年8月7日

疼痛治療薬「リリカ(プレガバリン)」の連続合成に成功

1.発表者:

・小林 修(東京大学大学院理学系研究科化学専攻 教授)

・石谷 暖郎(東京大学大学院理学系研究科グリーン・サステイナブルケミストリー社会連携講座 特任准教授

2.発表のポイント:

◆末梢神経障害性疼痛治療薬として広く用いられている「リリカ」の医薬原体(注1)であるプレガバリンの連続合成を、不斉固定化触媒反応(注2)を利用して達成した。

◆鍵工程として、カラム型反応器に充填した固体状態のキラルニッケル触媒を利用する、フロー不斉共役付加反応を開発した。

◆連結・連続フロー合成が、需要の高い医薬原体の、Just-in-time 式生産(注3)に資する技術になりうることを実証したと言える。

3.発表概要:

プレガバリン(図1A)は Pfizer 社から発売されている末梢神経障害性疼痛治療薬(商品名「リリカ」)の医薬原体で、「リリカ」は 2018 年度の国内売上第2位(1007 億円:薬価ベース、7.5%増)で、Pfizer 社のトップセールス医薬品である。製造法はいくつか知られているが、「リリカ」に限らず、このような医薬品の製造方式そのものを変革しようとする動きが国内外で活発化している。すなわち、医薬品を現行の反応タンクを用いた回分式生産法から、連続生産法に切り替える動きである。本研究では、プレガバリンの連続生産法のための技術であるフロー合成を基軸とし、合成上の鍵工程であるキラル不均一系触媒反応を開発、それを連結・連続フロー合成に展開した。

連結・連続フロー合成(図2、注4)において重要なのは、後段の反応に悪影響を及ぼす副生成物や共生成物を前段の反応で生じさせないことである。触媒法を用いる場合には、触媒自身も後段への持ち越しは避けなければならないため、固定化触媒を使用することが要求される。小林教授らは本研究で、図1に示す反応式によりプレガバリンを合成することを計画した。ここで、上記の要求を満たすため、前駆体 C を合成する前段階である第1工程用の固定化不斉触媒を検討、新規な固定化不斉触媒を見出し、目的の中間体 B を高収率かつ高不斉選択率で得ることに成功した。新規に開発された固定化不斉触媒は、ニッケル錯体とメソポーラスシリカを混合するだけで調製できるが、基になっているニッケル錯体とは明確な触媒活性上の違いが見られる。すなわち、固定化触媒では、その活性が固体表面やメソ空間の影響を強く受けることが示唆された。この固定化触媒をカラムに充填してフロー不斉反応を行い、フロー水素化反応と連結、プレガバリンの連続合成を達成した。

小林教授らはこの研究により、連結・連続フロー合成が、市場インパクトの高い高付加価値化学品の連続生産に実際に使用可能であることを実証できたと考えている。また、生産システムはコンパクトで多様性に富み、プレガバリンのような GABA 類(注5)一般の製造だけではなく、様々な高付加価値化学品の連続生産に展開可能であるとしている。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach_file/0516255_01.pdf

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