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名大とJST、概日時計のスピードを遅らせる新しい化合物を発見

発表日:2019年1月24日

概日時計のスピードを遅らせる新しい化合物を発見

~培養した急性骨髄性白血病細胞の増殖も抑制~

■ポイント

・1日周期の生命活動リズムを司る概日時計を調節する新しい化合物を発見し、GO289と名付けた。

・GO289は、細胞内のリン酸化酵素であるカゼインキナーゼ 2(CK2)を正確に狙って強力に阻害することを見いだした。

・GO289によるCK2の阻害が、細胞内の時計タンパク質のリン酸化を低下させること、ならびに培養した特定のガン細胞の増殖を抑制することを見いだした。

・GO289に類似した化合物の合成と解析ならびにX線結晶構造解析により、CK2の阻害機構を明らかにした。選択的な作用を持つGO289は、生命科学や基礎医学分野への応用が期待される。

名古屋大学トランスフォーマティブ生命分子研究所(ITbM)の廣田 毅 特任准教授、伊丹 健一郎 教授、丹羽 由実 日本学術振興会特別研究員、大島 豪 日本学術振興会特別研究員らの研究チームは、概日時計(がいじつどけい)の周期を延長させる新たな化合物を発見し、その作用メカニズムの解明に成功しました。概日時計は睡眠・覚醒などのさまざまな生理現象に見られる1日周期のリズムを支配しており、その機能が乱れると睡眠障害やガンなどの疾患にも影響を及ぼすことが指摘されています。そのため、概日時計の機能を調節する化合物の発見は、生物が1日の時間を測る仕組みの理解だけでなく、疾患治療に向けた起点ともなります。廣田特任准教授らは、ヒト培養細胞を用いて概日時計の機能を変化させるいくつかの化合物を発見し、その作用メカニズムを報告してきました。

今回、研究チームは、概日時計の周期を延長させる新たな低分子化合物としてGO289を見いだし、この化合物がCK2を標的として阻害することを、化学と生物学を融合させたケミカルバイオロジーの手法から発見しました。GO289は、これまでに知られているCK2阻害化合物と比べて非常に高い選択性を示し、その作用メカニズムをX線結晶構造解析によって原子レベルで解明することに成功しました。さらに、GO289が概日時計を構成する時計タンパク質のリン酸化を低下させることを明らかにし、これが概日時計の周期延長に関与すると考えられました。CK2は概日時計だけでなく、細胞周期や細胞死の制御にも関与しており、GO289が急性骨髄性白血病モデルの細胞増殖を強く抑制したことから、基礎医学分野に対する応用も期待されます。

本研究成果は、2019年1月24日(木)(日本時間)に米国科学誌「Science Advances」に掲載されます。

※以下は添付リリースを参照

リリース本文中の「関連資料」は、こちらのURLからご覧ください。

添付リリース

https://release.nikkei.co.jp/attach_file/0500803_01.pdf

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